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2018-06-19 12:34 来源:励志网

研究发现,相比于野生小鼠,无菌小鼠对面对外界压力时的行为会出现明显的夸大和不同。此外,利用抗生素干扰正常小鼠的肠道菌群同样也会改变它们的行为。值得注意的,这种影响是双向的:微生物系统的紊乱会改变小鼠大脑突触模式,而大脑接收到胁迫后同样也会改变肠道微生物结构和功能。

5、如何利用微生物组治疗疾病?

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肠道微生物与中枢神经系统

创为新能源首创基于锂离子电池热失控模型的热失控管理系统。锂离子电池热失控模型为横向、纵向、垂向三维,纵向为多传感器的数据冗合,即对多组同环境下的传感器数据进行多次拟合,模拟不同材料、不同环境的数据表征曲线,可靠准确的判断火情阶段;横向为对传感器的历史数据进行连续时间算法,排除噪声干扰,有效解决了传统的阈值法监测方式的漏报、误报、预警滞后问题,实现早期可靠预警;垂向采用穿刺、钝针积压等不同方法模拟不同类型不同容量动力电池热失控过程。通过三维融合,最终形成基于锂离子电池热失控模型的火情预警系统,实现动力电池火灾早期预警和智能控制。

早在2013年,以同卵双胞胎为受试对象(1个肥胖、1个纤瘦),研究人员分别提取他们的粪便,并将其移植至实验小鼠体内。结果发现,体重轻的人的粪便会让小鼠也同样保持苗条的身材,而来源于胖子的粪便会让小鼠也变胖。随后,《OpenForumInfectiousDiseases》期刊发表文章揭示了一个有趣的现象:原本,研究人员是想利用粪菌移植方法治疗艰难梭状芽胞杆菌感染,可是结果发现原本一直纤瘦的患者在接受微生物移植后变胖了!

#p#分页标题#e#其实,每种动物都有相对应的共生微生物种群,它与该物种的基因一起被称为两套基因组。现在研究让两套基因组如何和谐对话是重点,而这样的研究可能将揭开慢性病真正的原因。

虽然关于人体内微生物的研究早有记载,但一直以来,科学家们只是隐约知道肠道微生物影响人体健康,但对于究竟有什么影响、如何发挥作用却知之甚少。

简历接收邮箱:gongxujing@chungway.com

2004年,美国科学院院士、华盛顿大学教授杰弗瑞·戈登和他的同事们做了一个著名的实验。他们先在无菌的环境中培养了一种无菌的小鼠,然后发现这些无菌小鼠非常“苗条”。之后他们把其他小鼠的菌群接种回小鼠的肠道,让它们成为正常小鼠,它们的饭量变小了,体重却恢复到正常水平。2006年,戈登又重复了这一实验,又有了新的发现,就是无菌小鼠即使吃高脂饲料且代谢率比普通小鼠低,也不会发胖。于是,戈登提出肠道菌群还与肥胖、糖尿病等代谢性疾病都有关系。然而,戈登的研究并非终结之作,他只是打开了通往未知世界的一扇门。

而在地中海式饮食中常见的鱼类、豆类、蔬菜、水果、坚果、橄榄油等,都含有DMB。研究人员因此认为,地中海式饮食通过改变肠道菌的活性来发挥健康效应。通过膳食补充一种在红酒和橄榄油中含量丰富的DMB,可防止小鼠肠道菌将不健康食品转化为堵塞动脉的代谢副产品。

已有的研究还不足以彻底回答这一问题。最常见的机制是微生物易促进肠漏综合征的发生。消化系统的职责是识别、吸收营养物质,同时阻止细菌和炎症因子的入侵。但是这一肠道保护功能并不完善。细菌及其代谢物进入循环会导致慢性炎症发生,最终引发一系列疾病。因此,增强肠道屏障将对健康产生积极的影响。

很多基于微生物组的治疗方案依然处于研究中。值得注意的是,这类治疗策略必须在相关部门的监管下有序进行,并确保其安全性和有效性,例如规避细菌污染、环境传播等问题。

而在2011年,美国哥伦比亚大学迈克尔·格尔森在《科学美国人》发表文章称,控制人类以及某些哺乳动物情感的五羟色胺、多巴胺以及多种让人情绪愉快的激素,95%是在肠道里面合成的。研究人员表示,情绪的很大一部分受肠道神经系统影响,例如“忐忑不安”就是肠道对生理压力或紧张的提示信号,甚至,人类幸福感的体验依赖于从肠道这个“第二大脑”向上传至大脑的信息。

相反,移植健康的排泄物,即“粪菌移植”(Fecalmicrobiotatransplantation,FMT)却能够有效规避的抗生素的使用。通过将健康人粪便中的功能菌群移植至患者胃肠道内,使其肠道菌群重新恢复,最终实现肠道及肠道外疾病的治疗。

过去针对肠道微生物的研究受限于我们不能在实验室环境下培养它们,现在快速、低廉的DNA测序技术让我们对肠道微生物的认知跨过了培养的步骤。

为了解决问题,生物科技公司试图通过清除肠道上游的抗生素,实现保护肠道微生物的目标。其中,有科研团队研发出富含β-内酰胺酶的药物,通过口服使得β-内酰胺酶进入体内并在小肠处释放,快速降解青霉素、头孢菌素两大最常用抗生素。这一新型药物目前已经顺利通过了临床Ⅱ期。

公司成立以来,坚持以技术创新为发展主导,持续对研发大比例投入,不断提升技术水平;坚持以创新、安全、通用、可靠为产品理念,不断升级、迭代,形成了“研发一代、储备一代、生产一代”产品体系;坚持研发、技术占比超过50%的人员构成比例,打造了一支拥有多名博士、硕士的高素质科研队伍,拥有多项专利技术和著作权,形成了具有自主知识产权的核心技术体系。公司目前主营产品为“创为电池箱专用自动灭火装置系统”,包含动力电池专用版(乘用车专业版、中巴专业版、大巴专业版、通用版)、储能电池专用版、充电机专用版等多个专用版本,拥有专有技术“锂离子电池热失控模型”,具备完全自主知识产权,具有5项著作权、4项实用新型专利、2项国际发明专利。系统主要针对新能源汽车用动力电池的热失控,进行提前预警和火灾控制,是目前能够进行早期预警最先进的产品。

目前,对于人类微生物组计划(HMP)的研究数据是否会帮助我们了解肝癌仍没有定论。除了继续努力外,我们还需要更好地了解慢性肝病与肝癌患者肠道菌群的变化。现在谈通过内源性的微生物组来筛查肝脏疾病或HCC还为时尚早,但我们通过努力已证实微生物组在某些特殊疾病过程中起着类似生物传感器的独特作用。

或许最重要的影响因素是抗生素的滥用。虽然过去80年间,抗生素的出现挽救了数百万人的生命。但是抗生素的过度使用大大威胁着很多肠道微生物的生存。通常,患者接受一次抗生素疗程后,体内微生物群结构需要数周时间才得以恢复,且恢复时间会随着治疗次数叠加而延长。最终,一些细菌种类可能会永远消失。此外,抗生素的使用会导致耐药性病原体的过度扩增。抗生素滥用还易增加肥胖、糖尿病、哮喘等疾病的发生概率。

4、微生物学本身存在的局限有哪些?

对于微生物群的影响因素,可以追溯至婴幼儿时期,甚至于胎儿时期,包括孕妇微生物、出生方式(顺产和剖腹产)、抗生素(包括是否接受过多种抗生素治疗)等典型因素。这些因素会对肠道微生物的组成、功能产生影响,例如顺产会增加新生儿体内乳酸菌等阴道细菌的建成,而剖腹产易让新生儿肠道菌群结构较为单一。

一时间,微生物组的研究热情空前高涨。这主要是因为我们越来越清楚认知,微生物广泛存在于我们自身以及赖以生存的环境中,与我们的健康息息相关。仅仅肠道微生物系统,其中的细菌种类就超1000种,DNA容量是人类基因组的150倍。

第二个影响因素是饮食。之前的研究证实,相比于奶粉喂养,母乳喂养的孩子其肠道菌群更为丰富,特别是富含双歧杆菌。但是有意思的是,幼儿并不能消化、吸收母乳中含有的多糖。科学家们推测,这些多糖物质是用来“喂养”幼儿肠道菌群的。

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2016年5月中旬,美国白宫宣布启动“国家微生物组计划”(NationalMicrobiomeInitiative,NMI),旨在推动微生物科学的发展,使个体、社区乃至全人类在卫生保健、食品生产和环境恢复等领域受益。

相关研究已经表明,婴幼儿时期抗生素的频繁使用会增加肥胖的风险。此外,科学家们发现相比于正常小鼠,肥胖小鼠的微生物组显著不同。他们认为,这种差异同样存在于人类身上。

人类的疾病对于科学家来说,是一个永无止境的研究领域,因为不断有新的研究发现推进人类对自身的认知。

2肠道微生物与肥胖

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当然,基于微生物的疾病治疗方案面临着很多未知,真正投入临床之前需要解决以下问题:

第三个影响因素是宿主。胃肠道负责监控共生的微生物群,防御病原体的入侵和感染。先天性免疫系统通过TLR、NOD受体调控胃肠道环境。肠道上皮及粘膜细胞会分泌许多多肽(防御素、碱性磷酸酶、细胞因子等),用于调节肠道微生物。同时,肠相关淋巴组织(GALT)也会通过炎症、T细胞干扰微生物群。通过这些因素的相互作用,宿主和微生物群达到一个稳定的平衡。

心脏与肠道微生物,听起来有些不可思议,为什么两个看起来毫无关系的脏器会相互作用?其实,在这项实验之前,克利夫兰医学研究中心的另一项研究已经发现,普通食物中的卵磷脂在肠道微生物作用下会增加患心血管疾病的风险。这项发表在去年1月份《自然》上的研究证实,食品中的卵磷脂的三种代谢产物:胆碱(B族维生素的成员)、氧化三甲胺和甜菜碱(胆碱代谢物)在血液中的水平对心血管病有很强的预示作用。这意味着,这几种代谢物水平越高,患心血管疾病的风险也越高。

可以点击左下角的“阅读原文”访问原文。

在此基础上,克利夫兰医学研究中心的最新研究得出新的结论,如果能够对肠道内微生物进行干预,或可预防动脉硬化。在这项研究中,研究人员给小鼠长期服用左旋肉碱,令其体内肠道微生物成分发生改变,导致血液中三甲胺N-氧化物(trimethylamine—N—oxide,以下缩写为TMAO)升高,并发生动脉硬化。然后,研究人员筛选出抑制TMAO的化合物3,3-二甲基丁醇(3,3-dimethyl—1—butanol,以下缩写为DMB),并给小鼠提供这样的食物,最终发现DMB可以显著降低小鼠体内TMAO的水平,抑制动脉斑块形成,并且没有毒副作用。

通常即便轻微改变饮食,成年人的微生物群也会相对稳定。但是,它却有着明显的地域差异,所以一旦一个西方人开始长期摄取非洲食物,他体内的微生物结构也会逐渐发生大的变化。

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近日,刊登在《细胞》上的一篇文章发现,心脏病不仅是人们之前认识的与内分泌或者生活习惯相关,而且与肠道内的微生物也关系密切。这项由克利夫兰医学研究中心展开的研究,首次采用干扰肠道菌代谢活性的药物,提出通过调节肠道菌群来治疗心脏病的新策略。

第四个影响因素是微生物本身。微生物之间也会通过竞争达到平衡。微生物会通过进化、抗菌性、群体感应、依从性等方面的努力增加自己的生存能力。所以,粪菌移植并不容易,因为微生物之间同样存在竞争。

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2、什么影响微生物群?

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最典型的例子是治疗严重甚至于会致命的腹泻疾病,它由艰难梭状芽胞杆菌(C.diff)感染引发。而抗生素却能够清除致病性细菌。但是,不幸的是,抗生素使用过度使得细菌耐药性问题凸显,艰难梭状芽胞杆菌感染复发问题频出。

对于慢性肝病患者,使用益生菌或粪便微生物移植(fecalmicrobiotatransplantation,FMT)是非常吸引人的策略。其中,FMT已被成功应用于艰难梭菌感染患者,研究者也正在积极探索FMT的其他用途。然而,目前还很难界定益生菌或FMT是否可以应用于慢性肝病的预防。目前有多种种类的益生菌,很多益生菌的作用尚未明了,也缺乏严格的研究(很多研究并不能做到益生菌的长期定植)。同样,关于FMT是否可以引起慢性肝病患者肠道微生态的持续性改变仍有待进一步研究。另外需要特别注意的是,慢性肝病患者往往处于免疫抑制状态,因此一旦考虑需要进行此类治疗时,筛查包括病毒在内的病原体尤其重要。总之,在我们考虑应用调节肠道微生态的相关治疗前,我们还需要开展更多的基础和转化相关研究。

#p#分页标题#e#除了遗传信息,动物模型的构建同样也影响着微生物学的研究。动物建模是验证推测、提供临床前数据的重要步骤,同时它也是规避临床惨败的有效手段。

3、微生物群如何干扰宿主?

进一步研究还表明,DMB确实能够通过抑制三甲胺的形成来起作用。而且DMB不杀死肠道细菌,只是降低与高水平三甲胺、TMAO和动脉硬化有关的特定细菌在肠道菌中所占的比例。

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微生物促进HCC发展的机制

但是,需要警惕的是,既然肠道菌群关联很多生理功能,所以粪菌移植或者其他干扰微生物的手段可能会对健康产生意料之外的负面影响。

“早在1700多年前,我国中医就曾经提及人类对于微生物的应用。在《肘后备急方》中就曾经记载过使用儿童的粪便治病。在现代社会很多动物体内的微生物也成为中药。比如龙诞香,就是抹香鲸肠内分泌物的呕吐或排泄物。而著名的猫屎咖啡也是咖啡经过麝香猫体内的特殊菌群发酵后得出的美味。”

#p#分页标题#e#此外,对小鼠进行粪菌移植处理,捐赠者的行为模式会在移植小鼠身上重现。更重要的是,越来越多的数据表明,精神类疾病会影响患者的肠道微生物组成。不少研究团队正在探索抑郁症、自闭症、精神分裂症、上瘾、多发性硬化症等多种疾病与微生物群的关系。虽然现在还处于初期,但是未来治疗精神类疾病或许可以通过改变肠道菌群来实现。

1、如何定义健康的微生物组?

肠道微生态研究的意义及前景

除了肥胖,围绕肠道微生物研究的第二大热点是中枢神经系统。胃肠道是唯一由中枢神经、肠神经和自主神经共同支配的系统。医学上将胃肠道与中枢神经系统之间的神经网络称为“脑肠轴”(gut-brain-axis),这一网络是双向的,牵扯很多信号因素,包括细胞因子、免疫细胞、激素以及活性生物小分子。

以往十年关于微生物的研究揭示,它们与我们之间的共生关系远远超出想象。胃肠道中特定的微生物群对健康或者疾病有着重要影响,包括免疫系统、新陈代谢、神经和心血管系统以及癌症风险等等。相反,当宿主体内的微生物群种类和结构遭到破坏,紊乱的微生物系统易引发肥胖、糖尿病、肝脏疾病、炎症性肠病、肠易激综合征、腹泻、哮喘、自闭症、多发性硬化症甚至于衰老。

除了粪菌移植,最显而易见的策略是将细菌作为药用,例如补充益生菌。但是,关于益生菌对疾病的影响一直存在怀疑。此外,重组技术也是改造细菌的重要手段,科学家们可以将细菌改造成药物转载工具,让它们表面表达出能够与上皮细胞结合的蛋白,从而延长其释放药物的时间。此外,科学家们还希望通过摄入机体本身并不吸收的化合物,改变肠道微生物结构。

关于微生物的代谢产物,有许多与癌变相关,同时也决定于其他潜在的疾病。例如,微生物组在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关HCC和病毒性肝炎相关HCC中起着不同的作用。其中一个已被证明的在HCC发挥关键作用的代谢产物是脱氧胆酸。

“微生物群”(microbiota)的概念由著名微生物学家、1958年诺贝尔生理学或医学奖获得者乔舒亚?莱德伯格(JoshuaLederberg)创建,它泛指居住于特定生态圈的微生物群落。同时,Lederberg团队还提出了“微生物组”(microbiome)一词,专指群落里微生物遗传信息的总和。这两个概念常常互换着使用。

备注:文章编译、整理自GEN网站,原文“TappingtheHumanGutMicrobiome,Part1”、“TappingtheHumanGutMicrobiome,Part2”。

健康微生物组的标准是什么?至今没有明确答案。科学家们认为,健康的考核标准应该是多样性,包括微生物种类及遗传信息。当然,多样性越丰富越好。但是过去几十年,伴随着卫生的改善、抗生素的使用,微生物组的多样性已经受到了很大的消减。这一界定同样意味着,微生物多样性的改变可能会增加某些疾病发生的概率。

肠道微生物可通过多种途径促进HCC发展。肠道通透性增高导致肝脏慢性暴露于细菌的病原相关分子模式(PAMPs)之中,从而激发肝脏的慢性炎症,最终促进HCC的发展。Schwabe教授课题组的研究表明,肠道微生物组可促进肝纤维化,其中80%的HCC患者正是由此进一步发展而来,因此肠道微生物组可作为HCC发生的一个重要危险因素。除此之外,肠道微生物组菌群结构上的改变将导致微生物组相关代谢产物的变化,这一改变同时反过来调控肝癌形成。

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虽然现在断定微生物与肥胖的关系还为时尚早,但是很明显这是合理的推测。肠道微生物和肥胖之间易构成“恶性循环”:肥胖会影响部分肠道微生物组成,而微生物会通过改变消化效率等方式进一步导致体重增加。当然,这一推测还需要更多的研究进一步证实。不少技术公司真正探索粪菌移植治疗疾病的可行性,这其中自然包括肥胖。

微生物组学伴随着下一代测序技术的更新而逐渐被科学家们重视。但是测序并不是完成精确的。对微生物组数据的分析需要排除宿主遗传信息的干扰,且对菌种的鉴定还受细菌基因数据库的限制。此外,对微生物组的研究通常会产生数十亿的数据,需要借助复杂的分析方法读取信息。

1微生物群的重要性

人们已经逐渐认识到微生物可在不同层面影响人类健康。微生物组的基因库是人类基因库的上百倍,它们对人类的代谢、能量平衡和免疫系统起着重要作用。关于其与肝细胞肝癌(HCC)的关系,我们还需要大量的研究。单个微生物可能在肿瘤的发生过程中起作用,但肠道微生态失衡与肝癌的发生过程密切相关。

2015年,在另一篇发表在《细胞》上的研究论文中,来自美国加州理工学院的研究人员通过研究表明,肠道中的特殊细菌或对于机体外周血清素的产生非常重要。血清素被认为是一种大脑神经递质,大约90%的机体血清素都是在消化道中产生的,医学研究表明改变这种外周血清素的水平或许和很多疾病的发生有关,比如肠易激综合征、心血管疾病及骨质疏松症等。在小鼠实验中,研究人员发现肠道菌群的异常会引起血清素水平的改变。

更多未知或与微生物有关

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